口袋妖怪火红版的通关核心目标是挑战并击败宝可梦联盟的冠军。游戏始于主角位于真新镇的家中，下楼与母亲对话后，前往大木博士的研究所，从妙蛙种子、小火龙和杰尼龟中选择一只作为初始伙伴。你需要前往常磐市的商店取得包裹并交还给博士，从而获得宝可梦图鉴，正式开启收集宝可梦并挑战八个道馆的旅程。
道馆挑战是获取徽章并推进主线剧情的关键。你的首个道馆挑战位于尼比市，馆主小刚使用岩石系宝可梦。此后，你将依次挑战华蓝市的水系道馆、枯叶市的电系道馆等。枯叶市的道馆设有机关，需要连续调查馆内两个正确的垃圾桶才能打开机关门，与馆主马志士对战。击败各道馆馆主后，你将获得对应的徽章，这些徽章是使用特定秘传技能和进入宝可梦联盟的必要条件。
你会遇到多种障碍，需要特定的秘传技能来清除。在枯叶市获得船票并登上圣安奴号后，帮助船长揉背可以获得秘传技能HM01一字斩（居合斩），用于砍断阻挡道路的小树。当道路被卡比兽阻挡时，你需要绕行11号道路的地鼠洞。在前往紫苑镇的路上，会经过黑暗的岩山隧道，此时需要提前获取秘传技能HM05闪光来照明，该技能可以在捕获十种以上宝可梦后，于2号道路的通道内从博士助手处获得。
技能的获取与宝可梦的培育贯穿整个游戏。除了挑战道馆，与路上的训练家对战是提升宝可梦等级的主要方式。游戏中有多处地点可以获取重要道具，例如在华蓝市击败火箭队成员后可获得技能机器TM28挖洞，在月见山深处可以从化石盔和菊石兽的化石中二选一。合理搭配宝可梦的技能与属性，是克服属性克制、战胜强大对手的基础。
游戏中期的主要矛盾是与反派组织火箭队的对抗。在彩虹市，你需要击败大楼内的火箭队成员，取得茶送给市郊的警卫以通过关卡。潜入彩虹市游戏厅下方的火箭队秘密基地，击败首领坂木。之后前往紫苑镇的宝可梦塔，净化被火箭队骚扰的幽灵，并最终在saffroncity再次击败坂木，夺取精灵笛子或探知仪。这一系列行动是扫清通往冠军之路最后障碍的必要步骤。
在集齐八枚徽章并战胜火箭队后，你便获得了进入宝可梦联盟的资格。你需要穿越冠军之路，最终在联盟内连续挑战四位天王和冠军。确保你的宝可梦队伍等级充足、属性搭配合理且技能完备，是赢得最终胜利、完成一周目通关的保障。通关后，游戏还将开启包括七之岛在内的新区域供你探索。
